癌症是演化出來的?

天擇未能讓人類免於癌症。而且有些科學家認為,人容易罹患癌症,是天擇造成的。

撰文/齊默 ( Carl Zimmer )
翻譯/黃榮棋


天擇抵禦癌症,癌症利用天擇

■天擇預防癌症的能力有限。天擇雖提供某些防範措施,但這些措施似乎只能延緩癌症的到來,無法完全消除癌症。

■此外,演化偏好某些促進癌細胞發育或具有侵略性格的基因。

■了解癌症的演化史,以及體內個別腫瘤的演化,可以從全新的角度來對抗這種疾病。


天擇的本質並不是完美的。生物雖演化出相當複雜的適應,但人們還是容易得病。其中最悽慘、也可能是最令人不解的就是癌症。癌症腫瘤以其特異的風格、巧妙的適應,以求生存,當一般細胞已經停止分裂,癌細胞還是可以持續分裂。它們會破壞周邊的組織以得到自己的生存空間,並計誘身體提供能量,讓自己茁壯。但折磨人類的腫瘤,並非需要精巧策略才能侵襲人體的外來寄生物,反而是人體自身的細胞變節背叛而產生的。癌症也不是罕見奇病:美國女性終其一生有39%的機會診斷出罹患癌症,美國男性罹患癌症的機率則是45%。

對演化生物學者而言,這些事實讓癌症變得殘酷卻又令人困惑。如果天擇的威力足以產生複雜的適應,像是眼睛與免疫系統,為什麼還是無法消除癌症呢?演化生物學者認為,答案就在演化的過程本身。天擇產生某些對抗癌症的方法,但未能完全消弭癌症。諷刺的是,天擇甚至可能無意中提供了癌細胞生長的工具。

癌症演化的研究才剛起步,有關演化的機制還有許多爭議,許多假說也有待檢驗。有些醫學研究人員對這方面的研究能否改變對抗這種疾病的方式,仍抱持著懷疑。演化生物學者也同意他們無意於追求治療的方式,但是他們認為,了解癌症的演化過程,可以揭露出原本隱藏的線索。美國勞倫斯柏克萊國家實驗室的坎皮西(Judith Campisi)說:「顯然,我們在做每一件事時,都抱持著這樣的心態。」


癌症細胞在身體中演化

癌症基本上是多細胞生物的疾病。我們的單細胞祖先藉著一分為二的分裂方式來繁殖。約莫七億年前,動物出現之後,動物體內的細胞透過祖先遺傳下來的分子機具,繼續以分裂的方式複製。細胞在分裂過程中發展出特殊的功能、形成各種不同的組織。動物能有現在這麼複雜的多細胞身體,是因為有了可以控制細胞分裂的新基因,在器官達到成體大小時讓細胞停止複製,就是這些基因的作用。數百萬種擁有身體的動物,正是偉大演化成就的明證。不過身體也引進了全面性的風險。每當體內的細胞分裂,細胞內的DNA就有小小的機會因為突變而讓細胞癌化。坎皮西說:「細胞每分裂一次,就歷經一次變成癌細胞的風險。」

舉例來說,有一些罕見的突變,可能讓細胞失控而不停的複製。其他的突變可能使得問題雪上加霜,讓這些錯亂的細胞得以侵襲周邊組織、擴散到全身各處,或讓腫瘤細胞逃過免疫系統攻擊,或吸引血管生長,以提供這些細胞新鮮的氧氣。

也就是說,癌症在人體內重現了動物適應環境的演化過程。天擇作用在個體層次,讓擁有某些突變基因的個體更具繁殖優勢。當這些突變持續傳給下一代時,就越常出現在後代的族群當中,因此突變的基因就「被選擇了下來」。但就癌症而言,細胞扮演著個體的角色。DNA的癌化突變,讓某些細胞比平常細胞複製得更有效率。甚至在一個腫瘤之中,適應力強的細胞也許會淘汰掉適應力較差的細胞。美國加州大學爾灣分校的柯摩洛瓦(Natalia Komarova)解釋:「這就像達爾文式演化,只不過發生在器官裡面。」


人體防禦癌症的措施有其極限

人體或許容易受到癌症侵襲,卻也有許多方法可以抵禦癌症。這些方法可能是天擇的結果,讓人類的祖先比較不容易在生殖年齡死於癌症的突變,而具有繁殖優勢,但是每年總有數百萬個人罹患癌症。這個事實,說明這些防禦措施無法消除癌症。生物學者正藉由研究這些防禦方法的演化過程,試圖了解這些方法無法克盡其功的原因。

腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor protein)是對抗癌症最有效的方法之一。研究指出,其中的某些蛋白質透過監控細胞的複製來防止癌症發生。如果細胞出現不正常的複製,腫瘤抑制蛋白質會誘發細胞死亡或讓細胞衰老(就像是提早退休)。細胞雖然存活了下來,卻不再具備分裂的能力。腫瘤抑制蛋白在人類生存上頭扮演一個關鍵角色,但科學家最近發現了一個奇怪的現象:在某些方面,人類要是沒有這些腫瘤抑制蛋白,或許會比較好些。

美國北卡羅來納大學教堂山分校的夏普里斯(Norman E. Sharpless)改造小鼠的基因,以便研究其中一種腫瘤抑制蛋白p16(更正確的稱呼是p16-Ink4a)的功效。他與同事培育了p16基因失去功能的小鼠品系,因此這種小鼠無法製造p16。他們在2006年9月發表了針對這些小鼠所做的三項研究。一如所料,這些小鼠比較容易罹患癌症,而得病的時間是在一歲大的時候。

但缺乏p16基因有個好處。小鼠變老的時候,細胞的活性還像是年輕時候的樣子。這些科學家在某個實驗中研究了比較老的小鼠,其中有些小鼠的p16是正常的,有些則沒有p16。他們先破壞小鼠胰臟中會製造胰島素的細胞。結果發現,正常小鼠因為無法製造胰島素而發生致命的糖尿病,但沒有p16蛋白的小鼠則只有輕微的糖尿病而活了下來。活下來的小鼠,因製造胰島素細胞的前驅細胞還能夠迅速複製,重新為胰臟製造了許多細胞。這些科學家在檢視了小鼠的血液與腦部的細胞之後,也發現到類似的結果:p16能防禦癌症,但也讓細胞老化。

這些結果支持坎皮西最近幾年提出的假說。天擇偏好p16之類的抗癌蛋白,但不執著,這些蛋白質的作用一旦過火,就會讓身體老得太快而危害健康。坎皮西承認:「這還只是個假說,不過資料是越來越支持這個假說的。」


天擇延緩某些癌症的到來

抗癌不一定非要消弭癌症才能受到天擇的青睞。只要能延緩腫瘤發生,就可以讓擁有這種能力的人,平均生下更多的後代。演化讓老人罹患癌症這件事看似無情,但就如同挪威奧斯陸大學布列維克(Jarle Breivik)所指出:「天擇並不偏好那些讓人活得久、活得快樂的基因,而是能夠將自己的遺傳資訊傳到千秋萬世的基因。」

像p16這種抗癌蛋白也許比較喜歡年輕而非年老的細胞。p16一旦讓細胞衰老了,細胞就不只是停止複製而已,還會出現蛋白質不平衡的現象。其中產生的一種蛋白質是血管內皮細胞生長因子(VEGF)。這種蛋白質會誘使長出更多的血管,提供額外的養份來餵養腫瘤。年輕人身上的p16,主要作用也許是在抑制癌化的細胞,但久而久之,它也許會讓衰老的細胞越變越多,使人們更容易在年老時罹患癌症。

另一種延緩癌症的方法是建立好幾道防線。舉例來說,大腸癌的研究指出,大腸細胞必須同時有幾個基因突變才會癌化,但這幾道防線並無法防止大腸癌的發生,事實上,大腸癌是第三常見的癌症。不過細胞需要多個突變才能變成癌細胞,也許可以降低年輕人罹患大腸癌的機率。診斷出罹患大腸癌的年齡平均為70歲。

當然不是所有的癌症都只侵襲老年人,像視網膜胚細胞瘤(retinoblastoma)癌症的受害者主要是兒童。但美國加州大學河濱分校的倫尼(Leonard Nunney)認為,是演化造成大腸癌與視網膜胚細胞瘤這兩種癌症有如此差異。他指出,大腸細胞比視網膜細胞多出許多機會出現危險的突變。大腸是由許多細胞組成的龐大器官,其中的細胞在人的一生當中都不斷複製,以產生新的細胞來取代老舊的細胞。在這樣的風險下,如果能夠避免大腸細胞癌化,那麼在演化上就能得到的回報就很大。

相反的,視網膜是如倫尼所說的「想像得到的最小組織」。這小群視網膜細胞在小孩子五歲的時候就不再複製了。因為視網膜細胞分裂的次數較少,所以癌化的機會就要小得多。視網膜母細胞瘤非常少見,每百萬人之中只有四個人會罹患這種癌症。倫尼認為,因為風險非常低,天擇無法驅使針對視網膜胚細胞瘤新預防措施散佈到族群中。針對視網膜建立的防禦措施,對族群的平均繁殖優勢貢獻有限。


天擇也為腫瘤製造工具

最近的研究指出,天擇所改變的基因可能還讓癌細胞變得更危險。這個駭人的可能性,是演化生物學者在找尋人類獨特的基因變化過程中發現的。因為在約600萬年前,人類祖先與其他猿類分頭演化,開始製造工具並以雙腳行走於莽原,在適應人科動物的新生活過程中承受著天擇壓力。因此科學家可以區分出來,哪些基因是人科動物出現以後都沒有顯著改變過、哪些基因在天擇壓力下發生過重大變化。原來在癌症中扮演要角的基因,正是其中一些改變最多的基因。

科學家懷疑,這些基因帶來的適應優勢超過可能引起的害處。這些高度演化的癌症基因當中,有個基因會製造脂肪酸合成?。正常細胞利用這個基因製造的蛋白質,合成某些多功能的脂肪酸,有建構細胞膜與儲存能量等功能。但是腫瘤的癌細胞製造脂肪酸合成?的速度就要高出許多。脂肪酸合成?對癌細胞是非常重要的,因此阻斷這個基因的活性就可以殺死腫瘤細胞。愛爾蘭都柏林城市大學的歐康奈爾(Mary J. O'Connell)與愛爾蘭國立大學的麥金奈尼(James McInerney),在比較了人類與其他哺乳動物的FAS基因序列之後,發現天擇大大改變了人類的這個基因。麥金奈尼說:「人類這個基因真的變得不一樣了。」

麥金奈尼說不出人類的脂肪酸合成?有何不同,但他對1990年代去世的精神科醫師荷羅賓(David Horrobin)提出的假說感到興趣。荷羅賓認為,由於新的脂肪酸出現,人腦才明顯變得更大、更有威力。神經元必須利用脂肪酸才能建構細胞膜,並與其他細胞建立連結。麥金奈尼推測:「讓人類腦子變大的一個原因,是人類能夠合成脂肪酸。」但也可能因為這種新能力讓癌細胞有了新的工具,藉以達成自己的目的。例如癌細胞也許利用脂肪酸合成?提供額外的能量。

許多快速演化的基因,平常會在與生殖相關的組織裡(例如胎盤)製造蛋白質。加拿大卑詩省西門菲沙大學的克瑞斯皮(Bernard Crespi)與美國東卡羅來納大學的桑默思(Kyle Summers)認為,這些基因有時會參與幼兒與母親的演化競爭。   天擇偏好讓幼兒盡可能從母親身上得到養份的基因。胎兒製造胎盤,積極長入母親的組織,獲取養份。這種需求造成了胎兒與母親的衝突。但天擇也偏好能讓母親產下健康嬰兒的基因,母親如果因為懷孕而過度犧牲,日後可能會比較不容易產下健康的嬰兒。因此,母親會製造化學物質來減緩養份送到胎兒的速度。

每次母親演化出限制胎兒的新策略,天擇就會將胎兒克服這種限制的突變選擇出來。克瑞斯皮說:「這是個有限度的衝突,是一場拉鋸戰,看看胎兒能從母親那兒得到多少東西。」

克瑞斯皮與桑默思認為,能讓細胞製造出更佳胎盤的基因,是有可能被不該複製時卻複製的癌細胞挪用。腫瘤就像胎盤一樣,能夠刺激新血管的生成與快速成長。桑默思說:「癌細胞很自然的使用這些基因,利用基因突變的機會,為自己製造工具,以便佔據整個身體。」

雖然活化這些原本安靜的基因,可能讓癌症變得更可怕,但天擇還是可能為了幫助胎兒的成長而偏好這些基因。克瑞斯皮說:「讓胎兒多從母親身上獲得一些東西的基因變異,可能會被天擇保留下來。只不過當這個小孩長到60歲的時候,罹患癌症的機會也許會多一些。由於生命早期的龐大利益,這個基因還是會受寵於天擇。」

精子是另一種會快速複製的細胞,胎盤細胞只會生長幾個月,但製造精子的細胞卻一輩子都在運作。美國紐約市路德維癌症研究所的辛普森(Andrew Simpson)說:「男性可以持續製造無數的精子,長達數十年之久。」專屬精子細胞的基因,是人類基因組裡演化最快速的基因。讓精子前驅細胞更快速分裂的基因,會越容易出現在男性的精子細胞。意思就是說,這個基因更有可能出現在受精卵並傳給後代。

不幸的是,使人類精子快速增加的基因,也會製造快速成長的癌細胞。非精子的細胞通常會阻止這些基因製造蛋白質。辛普森說:「因為這些基因很危險,必須完完全全安靜下來。」但突變似乎會在癌細胞中啟動這些基因,讓癌細胞迅速複製。


癌症為何發生?如何發生?

演化生物學者希望他們的研究可以協助對抗癌症,除了能釐清演化未能消弭癌症的原因,也許還能說明腫瘤學者最艱鉅的一個挑戰:抗藥腫瘤的出現。

化療藥物經常會對癌細胞失效,讓癌細胞在化療藥物下存活的突變,使得腫瘤細胞淘汰掉嬴弱的細胞,這與愛滋病毒對抗病毒藥物產生抗藥性的演化過程,有許多相似之處。了解愛滋病毒與其他病原體的演化,讓科學家有了新的方法來避免抗藥性的發生。科學家正在研究,如何將腫瘤演化的知識轉用於找出更好的化療方法。

演化生物學者運用在研究上的觀念,對多數癌症生物學者來說,還是相當陌生的。有些人的反應非常熱烈,例如辛普森相信,找出精子相關基因快速演化的原因,可以協助對抗利用這些基因的腫瘤。辛普森說:「我想絕對有必要了解,這些基因被天擇強烈保留下來的真正原因,能知道原因,就能真正了解癌症。」

美國霍華休斯醫學中心的佛哥斯坦(Bert Vogelstein)也認為以演化觀點來看癌症是個不錯的方法。他說:「癌症的演化觀點與癌症分子遺傳學者的看法是一致的。就某方面而言,癌症是演化的副產物。」

但佛哥斯坦還無法接受癌症基因快速演化的觀點。佛哥斯坦說:「我們必須小心一點。我會問的第一個問題是,我們是否不帶成見,平等看待每個基因組?」麥金奈尼承認,還沒有人做過有系統的研究,不過初步結果讓他與其他科學家開始著手進行這方面的研究。

有些癌症專家懷疑這整個癌症演化研究方法。美國巴克老化研究中心的班茲(Christopher Benz)說,從演化得來的任何見解,都必須像其他的假說一樣,經過實驗證明才能接受,班茲說:「你們可以說我是個懷疑論者。」

克瑞斯皮對這種質疑並不陌生。他認為,這種質疑是因為演化生物學者與癌症生物學者問的是不同的問題。他說:「研究癌症的人問的是癌症『如何』產生,而研究演化的人問的是癌症『為何』產生。」

也許藉由研究不同的問題,演化生物學者可以幫助回答癌症生物學者之間的幾個爭議。一個存在已久的爭議是「小鼠是不是研究癌症的好模型」。有些演化生物學者認為小鼠不是好模型,因為人與小鼠有著不同的演化史。約在一億年前,囓齒動物與人類的祖先擁有相同的基因組,但是之後兩者之間有許多基因產生了大量變化。癌症相關基因如脂肪酸合成?,也許過去的幾百萬年在人類身上經歷重大的演變,而明顯異於小鼠體內的相對應基因。

小鼠不能成為適當的癌症模型,另一個原因是繁殖牠們的方式。科學家飼養的實驗室小鼠,其繁殖速度要比野生種來得快,這種方式或許已經改變了小鼠面對演化時所要付出的代價,導致小鼠將精力投注於快速生長與繁殖下一代。同時,人擇也可能讓小鼠更容易罹患癌症。克瑞斯皮說:「因為我們選擇了小鼠的繁殖節奏,可能已經改變了小鼠的演化史。」

癌症演化的研究,也許終究會闡明這種疾病之所以無法消除的原因。布列維克說:「這個問題沒有真正的解決辦法。癌症是人類之所以為人類的必然結果。我們是基因製造來傳播基因的臨時軀體。解決癌症的終極辦法,就是我們必須要以不同的方法來繁衍後代。」

 

 

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